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Was die regulierte Qualität von morgen bewegt.
Fachbeiträge und Einordnungen aus unserer Arbeit zu GxP, Pharma, Qualitätsmanagement, GAMP und KI - was sich im regulierten Umfeld ändert, was es praktisch bedeutet und was bei uns im Unternehmen passiert.
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Chapter 4, Annex 11, Annex 22: Drei Entwürfe, ein Kontrollsystem
Ein Konferenztag in Shanghai, dicht gepackt und zugleich inspirierend: Keynote und Panel auf dem Biopharmaceutical Bioprocess Development Summit, dazu die vertiefende KI-Session auf der parallel laufenden AI for Pharma 2026. Die Frage, die auf dem Podium fiel, begegnet uns derzeit in Projekten wie in Gremien: Wie wirken die drei europäischen Entwürfe Chapter 4, Annex 11 und Annex 22 zusammen? Dieser Beitrag gibt die Einordnung, die wir auf der Bühne gegeben haben, und beleuchtet die Hintergründe zu Änderungen von Verantwortlichkeiten, Behördenfällen und Kritikalität, als Arbeitshypothese auf Basis der Entwürfe und unserer Beobachtungen.
Der Anlass war ungewöhnlich genug, um ihn zu erzählen: Ein CMC- und Bioprozess-Summit holte sich die EU-GMP-Regulatorik als Keynote ins Programm, und die parallel laufende AI for Pharma 2026 die zugehörige KI-Vertiefung. Martin Heitmann und ich waren unabhängig voneinander eingeladen worden und stellten das erst in der Vorbereitung fest. Unternehmen dort wollen die Kriterien kennen, solange noch Zeit bleibt, dafür zu entwerfen. Ein Tag vor Ort, dicht getaktet, und auf dem Panel der Hauptkonferenz dann die Frage, die diesen Beitrag trägt: Wie hängen diese ganzen Data-Integrity-Anforderungen eigentlich zusammen?
Die Ordnung hinter den drei Entwürfen
Unsere Antwort auf dem Podium beginnt mit dem Ort des Rechtsakts. Chapter 4 steht im Hauptteil des EU-GMP-Leitfadens, und dort findet auch die Chargenzertifizierung statt: Die Sachkundige Person zertifiziert die Charge auf der Grundlage der Aufzeichnungen. Das ist keine Systemfunktion, sondern ein Rechtsakt, und er soll nun vollständig auf Aufzeichnungen basieren, und zwar über Dokumente im eigentlichen Sinne hinaus. Deshalb regelt Chapter 4 die Daten und ihre Governance.
Annex 11 ist die technische Umsetzung. Seine Aufgabe ist es, diesem Rechtsakt technisch und funktional Vertrauen zu verschaffen: das computergestützte System, in dem die Aufzeichnungen entstehen, geprüft gegen seinen Intended Use, betrieben im validierten Zustand. Annex 22 schließlich erbt von beiden. Er regelt KI in kritischen GMP-Anwendungen und setzt voraus, was Chapter 4 und Annex 11 an Daten- und Systemkontrolle aufgebaut haben. Am Ende müssen die drei Texte ein kohärentes Kontrollsystem ergeben, sonst hat einer von ihnen seine Aufgabe verfehlt.
Der Vorbehalt gehört zu jeder dieser Aussagen: Alle drei Texte sind Entwürfe aus der Konsultation. Was final publiziert wird, ist offen. Bis dahin ist diese Einordnung eine Arbeitshypothese, basierend auf unseren Beobachtungen in der Industrie und der Kommunikation der EMA.
Schon das EMA-Concept-Paper zur Annex-11-Revision kündigte 2022 an, die damals als Entwurf vorliegende FDA-Guidance zur Computer Software Assurance zu prüfen: "This guidance and any implication will be considered with regards to aspects of potential regulatory relevance for GMP Annex 11." Ein Leitfaden aus der Medizintechnik-Welt, geschrieben für Produktions- und Qualitätssystem-Software und inzwischen final, steht damit ausdrücklich auf dem Radar der Pharma-Revision. Die Konvergenz reicht über den Atlantik.
Beleg 1: Die Person, die umgezogen ist
Wer die Ordnungsformel prüfen will, folgt der Sachkundigen Person durch die Texte. Annex 11 von 2011 nannte sie ausdrücklich: "…only Qualified Persons [to] certify the release of the batches". Im Entwurf von 2025 kommt sie nicht mehr vor. Dafür steht sie jetzt im Chapter-4-Entwurf: "All records should be available to the Qualified Person at the time of the release decision."
Dieser Umzug bestätigt die Ordnung: Die Zertifizierung ruht auf den Aufzeichnungen, also gehört die Sachkundige Person in das Kapitel, das die Aufzeichnungen regelt. Die systemtechnische Ausführung, also die Signatur im System und der Workflow dahinter, bleibt Sache des Annex 11. Auf der Bühne stand dafür ein einziger Satz, hier so, wie wir ihn auf Englisch vorgetragen haben:
Beleg 2: Die Zahlen
Die zweite Probe ist quantitativ. Wir haben die Entwürfe gegen die Fassungen von 2011 gemessen, an den Primärtexten selbst:
Die unangreifbare Kernaussage dieser Messung ist die Null: Ein Dokumentationskapitel macht Begriffe zum Fundament, die es 2011 gar nicht kannte. Die Zahlen zeigen die Richtung, weg vom Dokument als Behälter, hin zu den Daten und ihrem Lebenszyklus als Gegenstand der Kontrolle.
Die Prüffrage, die beide Entwürfe stellen: Wie stark beeinflussen diese Daten die Entscheidung, die auf ihnen ruht, und würden Sie einen Fehler überhaupt bemerken?
Beleg 3: Kritikalität hat drei Lesarten und zwei Achsen
"Kritisch" kommt in den Entwürfen mehrfach vor und meint nicht dreimal dasselbe. Der Chapter-4-Entwurf definiert Data criticality im Glossar als "the degree of influence that data have on product safety as well as the regulatory compliance of processes, decisions and product quality". Derselbe Entwurf ergänzt eine zweite Achse, die Entdeckbarkeit: Würde man sehen, wenn die Daten falsch wären? Der Annex-22-Entwurf wiederum nennt Anwendungen kritisch, wenn sie "direct impact on patient safety, product quality or data integrity" haben.
Die dritte Lesart entnahmen wir einer Konferenzpräsentation: Auf der ISPE-Pharma-4.0-Konferenz in Barcelona 2025 erläuterte der EMA-Rapporteur die Intention hinter dem kritischen Anwendungsbegriff auf zwei Achsen, direkte Auswirkung und Entdeckbarkeit des Fehlers. Damit steht die Entdeckbarkeit in beiden Entwürfen, in Chapter 4 wie im Annex 11 ("the likelihood of detection"), und zusätzlich in der erläuterten Intention hinter Annex 22; aus dem Einzelfund wird ein Muster.
Für die Praxis läuft beides auf ALCOA++ zu: Die Kritikalität steuert den Rigor, mit dem die zehn Attribute nachgewiesen werden. Und das zweite Plus, Traceable, ist das attributseitige Gegenstück zur Entdeckbarkeits-Achse: Es macht den Fehler im Nachhinein auffindbar.
Beleg 4: Aktuelle Vorgaben lassen sich bereits auf den Einsatz von KI anwenden
Wer die Entwürfe für Zukunftsmusik hält, sollte zwei Behördenfälle aus diesem Jahr lesen. Im April 2026 warf die FDA einem Hersteller in einem Warning Letter "overreliance on artificial intelligence for your drug manufacturing operations" vor. Und die MHRA beschrieb im Juni 2026 in ihrem Inspectorate-Blog KI-erstellte Inspektionsantworten mit "references to MHRA guidance that doesn’t exist", und zog die Linie, auf die es ankommt: "our concern isn’t whether you use AI; it’s whether your submissions are accurate, verifiable, and prepared under appropriate oversight".
Beide Behörden prüfen dasselbe: ob Nachweise stimmen, prüfbar sind und unter angemessener Aufsicht entstehen. Der KI-Einsatz als solcher steht in keinem der beiden Fälle zur Debatte. Das ist exakt die Logik der drei Entwürfe, angewandt vor ihrer Finalisierung.
Was daraus folgt
Die Konsequenz aus unseren Beobachtungen: Die Kultur, die diese Entwürfe voraussetzen, lässt sich heute aufbauen, mit Dateninventar, zugewiesener Kritikalität und einer Governance, die die Querschnittsfragen dorthin legt, wo sie hingehören. Denn einer muss anfangen, und was der Erste baut, gibt den Maßstab für alle folgenden Systeme vor. Genau deshalb gehören diese Grundlagen in die übergreifende QA-Ebene: dort einmal angelegt, tragen sie über alle Systeme, statt zufällig im erstbesten Projekt zu entstehen. QFINITY begleitet diesen Aufbau seit den ERES-Programmen der Part-11-Ära und aus dem Kernteam der GAMP 5 Second Edition heraus; die Entwürfe lesen wir, bevor sie Regel werden.
Und der Satz, der in Shanghai die stärkste Reaktion ausgelöst hat, gehört ans Ende, weil er begründet, warum es diese Kontrollarchitektur überhaupt gibt:
Mehr zum Fundament dieser Einordnung: Unsere Seiten zur Annex-11-Revision und zum EU GMP Annex 22 halten den Stand der beiden Entwürfe fest, und wie dieselbe Bewegung die Produktionsebene erfasst, zeigt die Analyse der PIC/S-Empfehlung PI 006-4.
Die PIC/S-Empfehlung PI 006 in vierter Fassung: Der Paradigmenwechsel bei Qualifizierung und Validierung
PIC/S hat die Empfehlungen zu Qualifizierung und Validierung neu gefasst: PI 006-4 ersetzt zum 1. Oktober 2026 den Stand von 2007. Der eigentliche Wandel liegt unter den Kapiteln: Validierung ist kein abgeschlossenes Ereignis mehr, sondern ein fortlaufend belegter Zustand. Genau das macht moderne Arbeitsweisen regulatorisch tragfähig, von der wissenschaftlich begründeten Chargenzahl in der Prozessvalidierung bis zur laufenden Verifikation im Betrieb. Wer die neue Fassung mit den Begriffen von 2007 liest, kann falsch abbiegen: Geltungsbereich und Terminologie haben sich verschoben. Computergestützte Systeme nimmt das Dokument ausdrücklich aus; sie gehören in ein anderes Regelwerk.
PI 006-4 "Recommendations on Qualification and Validation" ist die Empfehlung des Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S), dem neben den europäischen Inspektoraten auch die US-amerikanische FDA angehört, für Qualifizierung und Validierung in der pharmazeutischen Herstellung. Abgedeckt sind die Qualifizierung von Anlagen, Ausrüstung und Versorgungssystemen, die Prozess- und die Reinigungsvalidierung, die Validierung von Prüfmethoden sowie Sonderthemen wie die Verifikation des Transports und die Validierung der Verpackung fester Darreichungsformen. Sie tritt am 1. Oktober 2026 in Kraft, ersetzt die Fassung von 2007 und beschreibt, was Inspektorate über den Annex 15 hinaus erwarten. Eine Rechtsvorschrift ist sie nicht; als Leitfaden und Trainingsressource der Inspektoren und der Industrie prägt sie die Inspektionspraxis dennoch unmittelbar.
Warum ist PI 006-4 ein Paradigmenwechsel?
Aus vier eng umgrenzten Themen von 2007 ist ein Lebenszyklus-Leitfaden geworden. Besondere Aufmerksamkeit verdient die Sprache: Die Wörter sind geblieben, die Inhalte darunter sind gewandert. Je länger die eigene Validierungspraxis zurückreicht, desto vertrauter klingen die Begriffe; ihre Bedeutung von 2007 tragen sie aber nicht mehr.
Dazu rückt die Statistik von der Kür zur Erwartung: Prozessfähigkeitsindizes, multivariate Verfahren und vorab definierte Bewertungen gehören risikoabhängig in die Protokolle, Fachexperten und Statistiker gemeinsam an den Tisch. Auch die Reinigungsvalidierung folgt der Bewegung: Der Umfang des Reinigungsprogramms richtet sich nach einer toxikologischen Risikobewertung, etwa auf Basis gesundheitsbasierter Expositionsgrenzwerte (HBEL); sie machen das tatsächliche Gefährdungspotenzial eines Wirkstoffs zum Maßstab dafür, wie streng gereinigt werden muss.
Steht die periodische Revalidierung noch in Ihrem Validierungsmasterplan?
An die Stelle der periodischen Revalidierung tritt die Ongoing Process Verification; ihre Anforderungen sind konkret. Nach der initialen Validierung, mit Aufnahme des Routinebetriebs, läuft die OPV bis zur Einstellung des Prozesses. Überwacht werden die Produktqualität und die risikobasiert festgelegten kritischen Parameter, dazu fließen Signale aus dem Qualitätssystem wie Abweichungen und Reklamationen ein; das Trending soll auch schleichende Veränderungen und besondere Variabilitätsursachen erkennen können. Berichtet wird regelmäßig, im Normalfall mindestens jährlich und wo immer möglich mit objektiven statistischen Werkzeugen wie dem Prozessfähigkeitsindex Cpk, der misst, wie zuverlässig der Prozess innerhalb seiner Spezifikationsgrenzen bleibt; jeder Bericht endet mit einem Urteil: Der Prozess ist im Zustand der Kontrolle, oder er ist es nicht. Der Aufwand skaliert mit dem Risiko, und die Berichte dürfen ausdrücklich als Referenz für den jährlichen Produktqualitätsbericht dienen. Für die meisten Unternehmen heißt das: Die Daten sind vorhanden. Doch wie steht es um die vorab definierten Kriterien und das regelmäßige dokumentierte Urteil?
Es gibt eine Prüffrage, mit der sich PI 006-4 ohne Stolperstellen lesen lässt: Was genau wird wogegen nachgewiesen? Wer je Nachweis den Gegenstand und den Referenzpunkt benennt, kann nicht falsch abbiegen. Dann ist die Verifikation des Transportwegs so folgerichtig wie die risikobasierte Chargenzahl. Wer dagegen nur die vertrauten Wörter mitnimmt, macht aus Verifikation Überwachung, aus dem fortlaufenden Nachweis einen Kalendereintrag und aus einer bedingten Erlaubnis eine freie Wahl. Dieselbe Denkökonomie steckt im Dokument selbst: Einmal erbrachte Nachweise werden referenziert; Wiederholungen entfallen.
Was gilt für computergestützte Systeme?
Die zwei Prozesswelten
Computergestützte Systeme nimmt die Empfehlung ausdrücklich aus: Deren Validierung "is covered in the PIC/S GMP Guide Annex 11". Das ist eine bewusste Grenzziehung zwischen zwei Prozesswelten. Der Annex-15-Prozess transformiert Material zum Produkt; er ist anlagengebunden, wird mit der Zulassung eingereicht und über das Variations-Verfahren geändert. Der Annex-11-Prozess entsteht im Fachbereich und transformiert Informationen zu Records und Entscheidungen, vom ERP-Prozess bis zu Dokumentenlenkung, QMS-Workflows oder Reklamationsbearbeitung. Für ihn tragen die Werkzeuge der Produktionswelt nicht: Ein Abweichungsprozess kennt weder Chargen noch Prozessfähigkeitsindizes.
Anspruchsvoll wird es, wo beide Welten übereinanderliegen. Ein MES exekutiert den eingereichten Herstellprozess, ein LIMS steuert die Prüfungen nach den zugelassenen Methoden. Das System gehört unter Annex 11, sein Inhalt bleibt Zulassungswelt: die Prozesswelt des Annex 15. Wer die beiden nicht trennt, prüft doppelt oder lässt eine Lücke.
Drei Ebenen, ein Muster
Die Grenzziehung heißt allerdings nicht, dass die Systemwelt vom Paradigmenwechsel verschont bliebe. Sie ist ihm voraus. Annex 11 verlangt die Validierung computergestützter Systeme über den Lebenszyklus und ihre periodische Bewertung im Betrieb; der Revisionsentwurf von 2025 baut genau diese Betriebsphase aus: Reviews in risikobasierten Abständen prüfen, ob das System im validierten Zustand bleibt, und machen sichtbar, wenn ein System in Bewegung aus seinen definierten Parametern läuft. Der kommende KI-Annex 22 (Entwurf 2025) schreibt es konsequent fort: vorab definierte Metriken und Akzeptanzkriterien vor dem Test, im Betrieb regelmäßiges Performance-Monitoring des Modells und Überwachung des Eingabedatenraums auf Drift. Und der Entwurf des neuen Kapitels 4 (Dokumentation, 2025) zieht dieselbe Linie auf der Datenebene: Ein Data-Governance-System soll den gesamten Daten-Lebenszyklus abdecken, von der Entstehung über Verarbeitung und Archivierung bis zur Vernichtung. PI 006-4 selbst will Data Governance in allen Aspekten von Qualifizierung und Validierung berücksichtigt sehen.
Die Bewegung ist zudem transatlantisch, bis in die Autorenschaft: Die PIC/S-Arbeitsgruppe der Revision wurde zuletzt gemeinsam von der irischen HPRA und der US-amerikanischen FDA geleitet. Die FDA hat den Lebenszyklus-Gedanken bereits 2011 in ihrer Process-Validation-Guidance verankert; Stage 3 heißt dort Continued Process Verification, und der revidierte Annex 15 von 2015 hat diese Sicht übernommen. Auf der Systemseite verschiebt die FDA-Guidance zur Computer Software Assurance den Aufwand von der Dokumentation zur wirksamen Absicherung; formal gilt sie der Produktions- und QMS-Software der Medizinproduktehersteller, ihr Ansatz findet aber weit darüber hinaus Beachtung. Fünf Dokumente aus zwei Jahren tragen dieselbe Richtung: das Concept Paper von EMA und PIC/S zur Annex-15-Revision, PI 006-4, der Annex-11-Revisionsentwurf, der KI-Annex 22 und der Chapter-4-Entwurf. Produktionsebene, Systemebene und Datenebene konvergieren auf ein Muster: Qualität wird nicht mehr punktuell bewiesen, sondern fortlaufend nachgewiesen.
Und Ihre computergestützten Systeme: nach welchem Regelwerk validieren Sie?
QFINITY berät beide Welten und den Übergang. Viele unserer Kunden arbeiten heute mit den etablierten Methoden: klassische Validierungskampagnen, dokumentbasierte Nachweise, die Drei-Chargen-Logik. Diese Wege beraten wir weiterhin konsequent; sie bleiben regulatorisch zulässig, und welcher Weg passt, ist eine Frage des Reifegrads. Zunehmend und ebenso konsequent bieten wir die kontinuierlichen Vorgehen an: fortlaufende Verifikation im Betrieb, agile Softwareentwicklung mit belastbarer Prüfspur, risikobasiert begründete Chargenzahlen. Die ersten Anfragen dazu erreichen uns bereits. Entscheidend ist, wo die Organisation steht: QFINITY deckt alte, aktuelle und kommende Qualitätsstrategien ab und zieht die Grenze je Nachweis am Gegenstand. Was wird wogegen nachgewiesen? Aus der Antwort folgt, ob die Produktionsregeln gelten (Annex 15, bei der FDA 21 CFR 211 mit dem Process-Validation-Lifecycle) oder die Systemregeln (Annex 11, bei der FDA 21 CFR Part 11 und 211.68 sowie in der Medizinproduktewelt die CSA-Guidance), welche Prüftiefe angemessen ist und welche Nachweise Ihre Inspektion braucht; die liefern wir belastbar.
PIC/S PI 006-4: Recommendations on Qualification and Validation→Concept Paper zur Revision von Annex 15 (EMA und PIC/S, 2026)→
BPD Biopharmaceutical Bioprocess Development Summit mit QFINITY | 6.-7. August 2026
Wir freuen uns, auf dem 9. BPD Biopharmaceutical Bioprocess Development Summit in Shanghai vertreten zu sein!
Der Summit findet vom 6.-7. August 2026 in Shanghai statt – Chinas Leitveranstaltung für die biopharmazeutische Prozessentwicklung von der Forschung bis zur kommerziellen Herstellung. Seit 2017 bringt die BPD die gesamte CMC-Wertschöpfungskette zusammen; die Ausgabe 2025 zählte über 5.500 Teilnehmende und mehr als 160 Vortragende. Parallel läuft die AI FOR PHARMA Conference 2026.
QFINITY auf der Bühne
Oliver Herrmann (QFINITY) und Martin Heitmann (MH Consulting & Advisory) freuen sich, am 6. August auf beiden Konferenzen zu sprechen: auf dem BPD Summit selbst zur Verschiebung des EU-GMP-Regelwerks und auf der parallelen AI FOR PHARMA Conference dazu, wie adaptive KI erst unter Kontrolle GMP-fähig wird.
Shifting the EU GMP Regulatory Paradigm – Annex 11 and Annex 22 Drafts
Oliver Herrmann (QFINITY) und Martin Heitmann (MH Consulting & Advisory)
Track „Global Expansion & Globalization“. Für Unternehmen, die in europäische Märkte expandieren, verschiebt sich das regulatorische Fundament: Der überarbeitete EU-GMP-Annex 11 und der neue Entwurf des Annex 22 formen neu, wie computergestützte Systeme – und zunehmend KI – im GxP-Umfeld beurteilt werden. Der Vortrag ordnet ein, worauf sich Qualitäts-, IT- und Zulassungsteams einstellen müssen.
Adaptive AI Without Control is Not GMP – From Potential to Controlled Biopharma
Digital Compliance Architecture for Trustworthy Adaptive AI-Enabled Systems from Process Development to GxP Manufacturing
Oliver Herrmann (QFINITY) und Martin Heitmann (MH Consulting & Advisory)
AI FOR PHARMA Conference. Adaptive KI-Systeme verändern ihr Verhalten mit neuen Daten – genau das macht sie leistungsfähig und zugleich schwer beherrschbar. Ohne belastbare Kontrolle bleibt Potenzial ohne GMP-Konformität. Der Vortrag skizziert eine digitale Compliance-Architektur, die adaptive, KI-befähigte Systeme von der Prozessentwicklung bis zur GxP-Herstellung vertrauenswürdig und überprüfbar hält.
Treffen Sie uns in Shanghai – wir freuen uns auf den persönlichen Austausch.